Nei prodotti medicinali per terapia avanzata (TA) sono compresi i medicinali di terapia genica, i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale. I TA rappresentano la nuova generazione di medicinali complessi, risultato della ricerca traslazionale, ovvero della ricerca biomedica e preclinica, dai risultati immediatamente trasferibili alla pratica clinica.
I TA possono contenere cellule di origine umana o animale, vitali o non vitali, tessuti o sostanze supplementari come prodotti cellulari, acido nucleico ricombinante, biomolecole, biomateriali, sostanze chimiche, supporti o matrici.
Le cellule per medicinali per terapie avanzate, prima di essere somministrate al ricevente, vengono sottoposte ad un processo di "ingegnerizzazione" (o "manipolazione") eseguita in laboratorio, con lo scopo di modificare le cellule del donatore ed ottenere un cambiamento che sia mirato ed utile alla cura del ricevente.
Dal punto di vista giuridico/regolatorio, tutti i prodotti di terapia avanzata sono dei prodotti medicinali, disciplinati a livello comunitario dalla Direttiva 2001/83/UE e, a livello nazionale dal D.Lgs. 219/2006 di attuazione della stessa direttiva. I princìpi etici fondamentali a cui devono conformarsi gli studi nell'ambito della sperimentazione clinica sui medicinali traggono origine dalla Dichiarazione di Helsinki e dai requisiti previsti dagli Standard internazionali di Buona Pratica Clinica (Gcp) messi a punto per progettare, condurre, registrare e comunicare gli esiti degli studi clinici che coinvolgono soggetti umani. Gli Standard di Buona Pratica Clinica sono stati adottati dall'Unione europea e recepiti nell'ordinamento italiano. In ambito europeo sono infatti intervenute la direttiva 2001/20/UE e la direttiva 2005/28/UE , recepite con il D.Lgs. 211/2003.
La complessità dei medicinali combinati per terapie avanzate contenenti cellule o tessuti vitali ha richiesto un approccio specifico. A fronte di queste difficoltà, il Regolamento 1394/2007reca una lex specialis, che introduce disposizioni aggiuntive rispetto a quanto stabilito nella direttiva 2001/83/UE . Il regolamento disciplina i medicinali per terapie avanzate che sono destinati ad essere immessi in commercio negli Stati membri, preparati industrialmente o nella cui fabbricazione intervenga un processo industriale. La normativa introduce l'obbligatorietà del rispetto di elevati standard di qualità e sicurezza, al fine di tutelare, per medicinali complessi ed ancora parzialmente inesplorati, il livello di salute pubblica. A tal fine, nella fase pre-market, i produttori devono sottoporre all'Agenzia europea del farmaco (EMA), le valutazioni scientifiche e gli studi certificati, atti a dimostrare la qualità e la sicurezza dei farmaci. L'approvazione del prodotto avviene poi tramite una procedura simile a quella accentrata prevista per gli altri medicinali: l'autorizzazione alla commercializzazione viene rilasciata dalla Commissione, dopo una valutazione scientifica della domanda da parte dell'EMA, che si avvale, a tal fine, di un organo specifico, l'EME's Committee for Advanced Therapies. Tale autorizzazione è valida in tutto il territorio comunitario, ma non osta all'applicazione delle legislazioni nazionali in materia etica, che vietano o limitano l'utilizzazione di tipi specifici di cellule umane od animali, nonché la vendita, la fornitura o la somministrazione di medicinali che contengono o derivano da dette cellule. La fabbricazione di questi prodotti è autorizzata dall'autorità competente dello Stato membro (per l'Italia l'AIFA). Gli Stati membri provvedono affinché la tracciabilità nazionale e i requisiti di farmacovigilanza, nonché gli specifici requisiti di qualità, siano equivalenti a quelli previsti a livello comunitario per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate.
L'articolo 28 del Regolamento 1394/2007rinvia al concetto di medicina personalizzata, stabilendo che qualsiasi medicinale per terapia avanzata, preparato su base non ripetitiva, conformemente ai requisiti di qualità, deve essere utilizzato in ospedale, in esecuzione di una prescrizione medica individuale per un prodotto specifico, destinato ad un determinato paziente. La norma è stata trasposta nel nostro ordinamento dall'articolo 3, comma 1, lettera f-bis) del D. Lgs. 219/2006, come modificato dall'articolo 34 della legge 88/2009, che ha stabilito che l'AIFA provveda affinché la tracciabilità nazionale e i requisiti di farmacovigilanza, nonché gli specifici requisiti di qualità siano equivalenti a quelli previsti a livello comunitario dall'articolo 28 del Regolamento 1394/2007.
In Italia esistono 13 Cell-Factory autorizzate da Aifa quali siti produttivi di medicinali per terapia cellulare da impiegarsi in protocolli clinici sperimentali.
In Italia, la legislazione in materia è frammentata e in parte riferibile alla normativa in materia di sperimentazione clinica dei farmaci. In primo luogo è necessario riferirisi al D. Lgs. 211/2003 che ha attuato le norme europee sull'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali e al D. Lgs. 219/2006 di attuazione del Codice comunitario sui medicinali.
A fronte dell'articolata legislazione comunitaria in materia, non attuata organicamente dalla legislazione nazionale, il decreto del Ministro della salute 5 dicembre 2006 ha disposto una normativa transitoria per l'utilizzazione di medicinali per terapia genica e per terapia cellulare somatica al di fuori di sperimentazioni cliniche e norme transitorie per la loro produzione. In occasione della vicenda Stamina, il decreto ha mostrato evidenti limiti applicativi, spingendo il legislatore a predisporre uno strumento normativo più adeguato a disciplinare una materia così sensibile per la tutela della salute.
Il decreto del Ministro della salute del 16 gennaio 2015 Disposizioni in materia di medicinali per terapie avanzate preparati su base non ripetitiva abroga il decreto del dicembre 2006 e regolamenta in maniera stringente la preparazione e l'utilizzo su base non ripetitiva di medicinali per terapie avanzate al di fuori delle sperimentazioni cliniche, prodotti sotto l'esclusiva responsabilità professionale di un medico e in esecuzione di una prescrizione medica individuale. La produzione e l'utilizzo dei medicinali è consentito solo all'interno di ospedali pubblici, cliniche universitarie o istituti di ricovero e cura a carattere scientifico siti sul territorio nazionale. L'impiego clinico del medicinale è consentito su singoli pazienti esclusivamente in mancanza di alternative terapeutiche o in situazioni di estrema urgenza o pericolo di vita.
L'autorizzazione alla produzione di medicinali per TA su base non ripetitiva è rilasciata dall'Agenzia italiana del farmaco (di seguito AIFA) esclusivamente alle strutture conformi ai principi di buona pratica di fabbricazione dei medicinali (GMP) e soggette al rilascio dell'autorizzazione preventiva alla produzione da parte della stessa AIFA. Allo scopo di ottenere l'autorizzazione alla produzione, la struttura (laboratorio/ospedale/azienda) che intende produrre i medicinali deve presentare all'AIFA la documentazione specificata dall'All. 2. Il rilascio della autorizzazione comporta ulteriori obblighi a carico del produttore, tra i quali, il rispetto della normativa in materia di qualità e sicurezza nonché di tracciabilità del prodotto e del paziente trattato nonché obblighi di farmacovigilanza. Il decreto ministeriale, inoltre, assegna all'Agenzia la facoltà di effettuare ispezioni per verificare la conformità alle normative comunitarie dei processi e delle procedure messe in atto. In caso di violazione degli obblighi stabiliti dal provvedimento, l'AIFA potrà sospendere o revocare l'autorizzazione alla produzione e disporre il divieto di utilizzazione del medicinale.
Specifici obblighi sono, infine, stabiliti per i medici, prescrittore e utilizzatore; infatti, i farmaci possono essere utilizzati sotto l'esclusiva responsabilità professionale in esecuzione di una prescrizione medica individuale per un prodotto specifico destinato a un determinato paziente, dopo il rilascio del consenso informato e l'approvazione del Comitato etico.
L'AIFA e l'Istituto superiore di sanità avranno, infine, il compito di analizzare i dati clinici relativi all'esito dei trattamenti e agli eventuali eventi avversi conseguenti alla somministrazione di questo tipo di medicinali.
