La legislazione di settore autorizza e disciplina i casi in cui è permesso l'impiego clinico di medicinali ancora sottoposti a sperimentazione clinica e quindi non ancora registrati e provvisti dell'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC), o l'impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati ma utilizzati in maniera non conforme (per patologia, popolazione o posologia) da quanto previsto dall' AIC (uso off-label).
In particolare, l'uso off-label riguarda, molto spesso, molecole conosciute e utilizzate da tempo, per le quali le evidenze scientifiche suggeriscono un loro razionale uso anche in situazioni cliniche non approvate da un punto di vista regolatorio. Questa pratica è ampiamente diffusa in vari ambiti della medicina, quali, ad esempio, oncologia, reumatologia, neurologia e psichiatria e riguarda la popolazione adulta e quella pediatrica. In campo pediatrico, specialmente a livello neonatale, una cospicua parte delle prescrizioni sia in ospedale sia sul territorio sono off-label.
L'articolo 3 del decreto legge 23/1998 (meglio noto come Decreto Di Bella) stabilisce che il medico, nel prescrivere un farmaco, deve attenersi alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione previste dall'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) riferibile allo stesso medicinale. Tuttavia il medesimo articolo 3, al comma 2, consente deroghe a tale disciplina generale qualora il medico ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale. In tal caso, infatti, il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un'indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell'applicazione dell'art. 1, co. 4, del decreto legge 536/1996, convertito dalla legge 648/1996.
La norma in ultimo citata permette il cosiddetto uso compassionevole di un farmaco e prevede l'istituzione di un elenco in cui possono essere inclusi, con erogazione a totale carico del SSN, i seguenti medicinali:
- medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non in Italia;
- medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica di cui siano già disponibili risultati di studi clinici di fase seconda;
- medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata in Italia.
L'inclusione di un medicinale, con le caratteristiche ora descritte, in tale elenco viene effettuata dall'AIFA su richiesta documentata da parte di associazioni dei malati, di società scientifiche e di organismi sanitari pubblici e privati.
L'autorizzazione è concessa dopo attenta valutazione della documentazione a supporto della richiesta, che deve riportare informazioni concernenti il tipo e la gravità della patologia da trattare; l'inesistenza di valide alternative terapeutiche; il numero di soggetti interessati al trattamento; il follow-up; il completamento favorevole di studi clinici di fase 1 e 2; l'ammontare previsto della spesa derivante dall'impiego proposto; lo stato autorizzativo del medicinale in Italia ed in altri Paesi, con indicazione dell'azienda produttrice o fornitrice. I farmaci rimangono iscritti nell'elenco fino al permanere delle esigenze che ne hanno determinato l'inserimento. La prescrizione deve essere effettuata sulla base di un Piano Terapeutico attivato da strutture specializzate ospedaliere o universitarie o da istituti di ricovero e cura a carattere scientifico. Prima della prescrizione il medico deve acquisire il consenso informato scritto del paziente.
Per quanto riguarda l'impiego clinico di farmaci ancora in via di sperimentazione, il decreto 158/2012 (c.d. Decreto Balduzzi), nel testo originario, rendeva meno complesso l'inserimento di nuovi medicinali nell'elenco dei farmaci compassionevoli. L'AIFA infatti poteva inserire o mantenere nello specifico elenco un farmaco non autorizzato se, per una determinata patologia, esisteva, fra i farmaci regolarmente autorizzati, soltanto un'unica alternativa terapeutica ad alto costo, vale a dire quando il divario del costo-terapia derivante dall'uso dei due farmaci era di almeno il 50 per cento. La disposizione è stata soppressa dalla legge di conversione 189/2012. L'utilizzo per singolo paziente di un farmaco per indicazioni terapeutiche non registrate (anche in questo caso si parla di uso compassionevole di un farmaco) è disciplinato anche dal D.M. 8 maggio 2003 
. A garanzia dei pazienti, la norma richiede il consenso informato e prevede che il medicinale debba essere in avanzata fase di sperimentazione. Il farmaco può essere richiesto all'impresa produttrice per uso al di fuori della sperimentazione clinica quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi, o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita.
L'autorizzazione può essere rilasciata soltanto qualora ricorrano le seguenti condizioni:
a) il medicinale sia già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase terza o, in casi di particolari condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase seconda;
b) i dati disponibili sulle sperimentazioni siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio sull'efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto.
La fornitura del medicinale può essere richiesta alla casa farmaceutica produttrice:
a) dal medico per uso nominale nel singolo paziente non trattato nell'ambito di studi clinici; b) da più medici operanti in diversi centri o da gruppi collaborativi multicentrici;
c) dai medici o da gruppi collaborativi, per pazienti che hanno partecipato a una sperimentazione clinica che ha dimostrato un profilo di efficacia e tollerabilità tale da configurare la necessità, per coloro che hanno partecipato al trial, a fruire con la massima tempestività dei suoi risultati.